Page 48 - 《应用声学》2021年第6期

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合微泡作用于小鼠海马体部位 BBB，研究分子量为
0 引言
3 ∼ 2000 kDa 药物的递送情况，结果表明当声压增
血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB) 是介于 加时BBB可允许更大分子量的药物通过，且不同的
血液和脑实质之间的保护性屏障 [1−2] ，对维持大脑 空化机理与不同分子量药物的递送有关。2016 年，
内环境稳态至关重要。但当颅内脑组织发生如脑 Tsai等 [22] 利用次谐波能谱密度预测大鼠BBB是否
肿瘤、中风、帕金森氏病、阿尔茨海默症等病变时， 开放，结果表明可有效预测BBB开放。2017年，Sun
BBB 将阻碍治疗药物进入脑组织 [3] 。为了使药物 等 [23] 提出了基于谐波发射的闭环控制算法，并经
进入脑组织发挥其疗效，目前已有多种跨越BBB递 健康和荷瘤大鼠实验验证了该算法的有效性。FUS
送药物的方法 [4−8] ，如循环系统外递送、跨细胞转 联合微泡已进行了抗体 [24] 、基因治疗剂 [25−27] 、化
运、改变细胞旁通路转运和纳米药剂等，但这些方 学治疗剂 [28] 、纳米颗粒 [29−30] 和细胞 [31] 等递送的
法或效率有限，或副作用大，有必要探索安全、高效 动物实验；近几年，对阿尔兹海默症 [32−33] 、神经胶
的BBB开放方法实现药物的有效递送。 质瘤 [34] 和肌萎缩性侧索硬化症 [35] 进行了临床试
1955 年，Barnard 等 [9] 发现高强度超声可引起 验，探究 FUS联合微泡介导 BBB 开放的安全性、可
BBB 通透性改变，但稳定性差，易引发脑组织损 行性，结果表明该技术增强 BBB 通透性效果良好
伤。2001年，Hynynen等 [10] 发现脉冲聚焦超声(Fo- 且无严重不良反应，关于增强脑部疾病药物治疗的
cused ultrasound, FUS) 与超声造影剂结合能可逆 有效性则还需进一步研究。
地破坏局部 BBB，且未引起神经元损伤。2010 年， 经颅 FUS 联合微泡开放 BBB 临床治疗时，由
Madsen 等通过动物实验表明该方法可无创、靶向、 于人体颅骨个人差异性及其厚度、密度、声衰减系

重复可逆开放BBB [11−15] 。2016 年，Kobus等 [16] 使 数等非均质性和高声衰减性，需基于患者头颅结构
用 FUS 联合微泡反复诱导大鼠 BBB 开放，研究表 对 FUS 参数、微泡参数以及安全性、有效性进行进

明重复开放对大脑组织无损伤或仅在较高声压下 一步探索。本研究利用志愿者人体头颅 CT 扫描数
出现微出血等轻微不良反应。尽管 FUS 联合微泡 据、82 阵元相控换能器和血管建立三维模型进行经
介导BBB开放的机制尚不清楚，但与微泡在声场中 颅数值仿真，研究声学参数、微泡参数诱导 BBB 开
空化行为密切相关。机械指数 (Mechanical index, 放时对血管靶区 MI 分布的影响，并在头颅外设置
MI) 是评估 BBB 开放程度及组织损伤可能性的指 颅内回波信号的接收点，通过定量分析该接收点的
标之一。2008 年，McDannold 等 [17] 发现 FUS 和微 检测信号研究靶区微泡的声学特性参数，为临床诱
泡诱导兔 BBB 开放阈值时 MI 约为 0.46。2018 年， 导 BBB 开放促进治疗药物靶向递送提供理论数据
Tsai 等 [18] 使用 FUS 联合微泡诱导大鼠 BBB 开放， 和理论参考。
发现以 MI=1.4 的 FUS 辐照，会使大鼠产生轻微和
短期的行为学变化，MI在0.33~0.8时则未引起行为 1 基本方程式及数值仿真模型
和组织学改变。2020 年，Cammalleri 等 [19] 对 14 项
1.1 声传播方程
FUS 联合微泡诱导 BBB 开放的动物实验进行综合
1.1.1 组织中声传播方程
研究发现BBB开放的最低MI为0.3，而在不引起明
显出血或组织损伤的情况下 MI 为 0.7。同时，微泡 在颅骨和人体脑组织中，采用 Westervelt 声波
在 BBB 开放过程中会产生谐波、表征稳态空化的 非线性传播方程为
2
3
次/超谐波和表征惯性空化的宽带噪声，采用被动空 2 1 ∂ P δ ∂ P β ∂ P 2
2
∇ P − + + = 0, (1)
2
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化检测法监测和量化分析这些参数，也是预测BBB c ∂t 2 c ∂t 3 ρc 4 ∂t 2
2
开放程度的一种方法。2012 年，O’Reilly 等 [20] 利用 其中，∇ 为拉普拉斯算子，P 为瞬时声压，c 为声波
FUS 联合微泡开放大鼠 BBB，基于 BBB 开放过程 在介质中的传播速度，t 为时间，ρ 为周围介质密度。
2
中微泡超谐波发射对声压进行放缩以达到实时调 声波扩散系数 δ = 2c α/ω ，α 为介质的衰减系数，
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制效果，结果表明放缩程度为 50% 时，BBB 成功开 角频率 ω = 2πf，f 为频率。声波传播非线性系数
放且组织无损伤。2014 年，Chen 等 [21] 利用 FUS 联 β = 1 + B/(2A)，B/A为介质的非线性系数。