Page 38 - 《应用声学》2021年第1期

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0 引言 1 微泡的声学动态响应

细胞是最小的生命单元。将功能性的生物分子 微泡在细胞旁发生的声空化是增强细胞内
或者材料递送到目标细胞内，是解码细胞功能、改 药物递送的物理基础。超快速照相机的直接观
变细胞命运以及重新编码细胞行为的重要一步。正 测，清晰地展示了单个微泡在稳态空化时发生的
是由于细胞内递送在基础科学研究和临床治疗上 微泡壁的周期性振动，及其对细胞膜周期性地挤
的重要价值，为了实现这一过程，众多的物理、化学 压 [3] (图 2(a))；在瞬态空化时微泡壁剧烈振动甚至
和生物方法被开发出来。Stewart 等 [1] 近期的综述 破碎、崩塌 [4] (图 2(b)) 或形成高速微流体喷流 [5]
对所有以干扰细胞膜为基础的细胞药物递送技术 (图 2(c))，这些剧烈的冲击会使细胞膜局部下凹、
进行了完整的论述。超声和微泡联合使用，通过微 形成小孔甚至死亡。微泡空化时在周围空间会形
泡的声空化与细胞膜的相互作用，实现靶向的细胞 成微流体流 (图 2(d))，从而对附近的细胞膜施加剪
内药物递送。超声是一种体外施加的、具有良好的 切力 [6−7] 。当有多个微泡比邻时，在次级声辐射
组织穿透深度、时空高度可控的物理能量。而作为 力的驱动下，微泡会聚集，甚至融合为更大的微泡
超声造影剂的微泡已经在临床上得到广泛应用，因 (图 2(e))，可能进一步降低周围细胞的存活率 [8−9] 。
此超声联合微泡的细胞内药物递送技术在临床应
用方面具有独特的优势。
1997 年，Miller 教授的研究组首次报道了超声
和超声造影剂微泡联合使用显著增加了质粒 DNA
对细胞的转染效率 [2] ，从而开启了超声联合微泡
(a) ॲจևరভ᭎ү૘ԍጺᑊᒛ (b) ॲจܞᆡᆿnj࢝܆(ᅯগቇӑ)
增强药物靶向递送的研究方向。在 Web of Science (ሷগቇӑ)
以 “ultrasound”、“microbubble” 和 “delivery” 为关
键词，搜索到的文章数目随年份的关系如图 1 所示。
在20余年的发展进程中，现象发现和机理阐释贯穿
始终。从研究对象来说，从体外细胞试验逐渐进入
动物实验，并于 2013 年首次进入了临床试验；从技 (c) ᰴᤴॲืʹإื(ᅯগቇӑ) (d) ॲืʹื(ሷগቇӑ)
术发展的角度来说，不断丰富微泡的功能性以及提
高超声对微泡声学响应的可控性是近年来的研究
重点。本文围绕超声联合微泡实现药物递送的发生
机理，综述了近年来的研究进展，并就未来的发展提
出了作者的几点建议和思考。

250
(e) ॲจᄊᐑᬷ֗ᚸՌ
200
图 2 微泡的几种不同的声学动态响应
஡ቦ஝ᄬ 150 Fig. 2 Several different acoustic dynamic re-
100
sponses of microbubbles
50
在稳态空化时，自由的气体小泡的半径随时间
0 的振动可以用 Rayleigh-Plesset 公式进行描述 [10] ；
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020
ࣲ͋ 加入了微泡膜结构的流变性的物理模型，更为准
确地描述了具有膜结构的现代微泡在声场中的振
图 1 Web of Science 以 “ultrasound”、“microbub-
动 [11] 。Forbes 等 [12] 提出了理论模型及实验观测，
ble” 和 “delivery” 为主题的文章数目与年份关系
表明了微泡空化形成的微流对细胞膜的剪切力可
Fig. 1 The number of papers on “ultrasound”,
“microbubble” and “delivery” versus years in Web 以导致声孔效应。Guo 等 [13] 通过使用边界单元法，
of Science 把微泡和细胞视为液体中的球体，对微泡与细胞的