Page 45 - 《应用声学》2021年第1期
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第 40 卷 第 1 期            范真真等： 超声联合微泡增强细胞内药物递送的研究进展                                           41


             结构。以癌症治疗为例，经静脉注射进入血液循环                            了可逆的声孔效应。Belling 等          [58]  利用在毛细管中
             后，微泡需要首先在目标组织中跨越血管壁 (同时                           的声流实现了高通量的基于声孔效应的向多种人
             尽量避免出血)，穿越细胞外基质后，抵达癌细胞。                           类细胞的基因转染。
             随后，微泡在超声照射下，增加癌细胞的通透性。随                               总之，作为一项非侵入式的、非病毒的药物递
             着组织工程、生物材料、3D 打印等技术的发展，构                          送技术，超声和微泡的联合使用在临床应用上具有
             建出能够反映体内三维结构的体外组织模型，并在                            独特的优势 (具有良好的靶向性、可实现实时图像
             其中开展机理性研究，将大大推进人们对于该技术                            引导等)。经过 20 余年的发展，人们已经在其发生
             在体内的发生机理的认识，更好地指导临床试验中                            机理上积累了相当的认知。同时也应该客观地认识
             治疗策略的制定、参数设计等工作，提高治疗效果。                           到，目前的临床试验结果和理想的治疗效果之间还
             (2) 深入研究在稳态声空化下更为广泛的生物效应。                         存在很大差距。未来，需要在临床医生、物理学家、
             由于临床应用的基础是保障安全 (尽量避免出血、                           化学家和生物学家的共同努力下，不断提高该技术
             健康组织不可逆的损伤等)，因此临床应用更青睐安                           的安全性、靶向性和有效性，最终使患者受益。
             全性更好的较低的超声照射。目前已有的机理性研
             究多聚焦于声孔效应，未来可加大在较低超声强度
             下稳态声空化引发的更为广泛的生物效应，比如激                                           参 考 文        献
             发免疫细胞活性、抑制癌细胞癌变进程或者迁移能
             力和降低癌组织基质细胞的分泌能力等。这些生物                              [1] Stewart M P, Langer R, Jensen K F. Intracellular deliv-
             效应可能是间接但安全有效地增强药物靶向递送                                 ery by membrane disruption: mechanisms, strategies, and
                                                                   concepts[J]. Chemical Reviews, 2018, 118(16): 7409–7531.
             的途径。(3) 探究减小声空化所带来的不良生物效                            [2] Bao S, Thrall B D, Miller D L. Transfection of a reporter
             应的措施。在将超声联合微泡的靶向给药技术不断                                plasmid into cultured cells by sonoporation in vitro[J]. Ul-
             向临床应用推进的进程中，大量细胞死亡、出血等                                trasound in Medicine and Biology, 1997, 23(6): 953–959.
                                                                 [3] van Wamel A, Kooiman K, Harteveld M, et al. Vibrating
             是超声空化所引起的各种不良生物效应                    [26,56] 。除
                                                                   microbubbles poking individual cells: drug transfer into
             了调整微泡剂量和超声参数来减小不良生物效应                                 cells via sonoporation[J]. Journal of Controlled Release,
             外，也可以采用缩短空化作用下膜孔的开启和闭合                                2006, 112(2): 149–155.
                                                                 [4] Chomas J E, Dayton P A, May D, et al. Optical ob-
             的窗口时间的方法。该方法有助于提高基于声孔效
                                                                   servation of contrast agent destruction[J]. Ultrasound in
             应的药物递送的效率和安全性              [26] 。例如，可以考虑              Medicine and Biology, 2000, 77(7): 1056–1058.
             从生化角度去影响膜闭合，利用细胞内 Ca                   2+  水平       [5] Prentice P, Cuschieri A, Dholakia K, et al. Membrane dis-
                                                                   ruption by optically controlled microbubble cavitation[J].
             触发细胞的内吞和胞吐作用进而促进膜孔封闭的
                                                                   Nature Physics, 2005, 1(2): 107–110.
             特点，来影响Ca      2+  相关的信号通路       [26] 。此外，采用         [6] Marmottant P, Hilgenfeldt S. Controlled vesicle defor-
             更小的微泡也有可能减小不良生物效应。与作用于                                mation and lysis by single oscillating bubbles[J]. Nature,
             细胞和组织微米级小泡相比，直径在 1 µm 以下的                             2003, 423(6936): 153–156.
                                                                 [7] Helfield B, Chen X, Watkins S C, et al. Biophysical in-
             纳米小泡可以渗透过血管壁，并可能在癌组织基质
                                                                   sight into mechanisms of sonoporation[J]. Proceedings of
             中有更深的渗透深度，因此很有可能能够减少出血。                               the National Academy of Sciences of the United States of
             纳米级微泡的制备技术在近年来发展很快。纳米级                                America, 2016, 113(36): 9983–9988.
                                                                 [8] van Rooij T, Skachkov I, Beekers I, et al. Viability of
             小泡尺寸过小，且包含气体，因此在发展之初难以观
                                                                   endothelial cells after ultrasound-mediated sonoporation:
             察和研究其动态响应等。关注纳米级微泡的声学响                                Influence of targeting, oscillation, and displacement of mi-
             应及药物递送机理是十分必要的。相信成像技术的                                crobubbles[J]. Journal of Controlled Release, 2016, 238:
             快速发展必将允许人们对纳米级小泡的声学响应                                 197–211.
                                                                 [9] Fan Z, Chen D, Deng C X. Characterization of the dy-
             及药物递送机理开展更为深入的研究。                                     namic activities of a population of microbubbles driven
                 与此同时，一些新的工程方法的引入，扩展了                              by pulsed ultrasound exposure in sonoporation[J]. Ultra-
             基于声空化的细胞药物递送的实现方式，推进了其                                sound in Medicine and Biology, 2014, 40(6): 1260–1272.
                                                                [10] de Jong N, Cornet R, Lancée C T. Higher harmonics of vi-
             向着高度可控、高通量的体外细胞转染技术的方向
                                                                   brating gas-filled microspheres. Part one: simulations[J].
             发展。Li 等   [57]  利用声子晶体增强的近壁声流实现                       Ultrasonics, 1994, 32(6): 447–453.
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